在人类大脑这一精密而复杂的微观宇宙中，有一类名为“NMDA”的受体，它们宛如镶嵌在神经突触上的微小开关，对调控学习与记忆等关键脑功能起着决定性作用。这些受体不仅参与神经发育、突触可塑性，还深刻影响着认知与情绪等高级脑功能的调控。
近日，中国科学院脑智卓越中心的竺淑佳研究员团队取得了一项突破性成果。他们成功地从成年哺乳动物的大脑皮层和海马区域提取出了NMDA受体，并首次在原子分辨率下，揭示了这些内源NMDA受体的三维结构及其三种主要亚型的比例分布。这一成果已在国际知名学术期刊《细胞》上发表。
NMDA受体，作为突触上的离子型谷氨酸门控通道家族的一员，对钙离子具有高通透性，能够根据突触活动的强弱调节突触连接的强度，从而参与下游信号的传导、基因的表达以及新突触的形成。这一特性使得NMDA受体在学习与记忆等高级认知功能中发挥着举足轻重的作用。然而，尽管过去十年中利用体外重组表达系统对NMDA受体亚型的结构与功能进行了大量研究，但大脑中内源NMDA受体的亚基表达、受体组装以及其在突触功能中的具体作用机制仍知之甚少。
为了突破这一瓶颈，竺淑佳团队历经多年技术积累，成功定制了针对各NMDA受体亚基的构象特异性单克隆抗体。借助这些超高亲和力的抗体工具，他们成功地从成年大鼠的大脑皮层和海马中分离出了丰度极低的内源NMDA受体。通过冷冻电镜技术，团队进一步解析出了三种主要的受体亚型：GluN1-N2A-N2B三异四聚体、GluN1-N2B二异四聚体和GluN1-N2A二异四聚体，它们分别占据了45%、35%和20%的比例。
这一研究不仅首次在原子分辨率上呈现了调控哺乳动物学习和记忆的“分子开关”的精细结构，还揭示了内源NMDA受体的组装和组成。更重要的是，团队发现GluN1-N2A-N2B三异四聚体是内源丰度最高的亚型，这一发现更新了领域内关于发育关键期NMDA受体亚型转变的传统观点。团队还通过结构对比发现了同一亚基在不同受体中存在的构象差异，这一发现为理解内源NMDA受体的功能多样性以及不同受体的药理差异提供了分子基础。
竺淑佳团队的这一突破性成果不仅加深了神经科学领域对NMDA受体介导的突触可塑性、学习与记忆等生理功能的理解，更为后续研究基于NMDA受体功能障碍相关脑疾病的机制和治疗提供了重要的理论依据。这一发现有望推动新型靶向NMDA受体药物的开发，为治疗神经或精神类疾病提供新的可能性。
